Die Vorgeschichte

Man muss sich fragen, wie ein Pharmakologe, der sich ausschließlich mit harten, naturwissenschaftlich geprägten pharmakologischen Wirkungen von Arzneistoffen sowie mit der Zellbiologie insulinproduzierender Zellen beschäftigt hat und sich noch beschäftigt, ausgerechnet Weihrauch als ein Forschungsthema heraussucht.

Dies ging so:

1979 wurde Prof. Ammon auf Vorschlag von Herrn Prof. Reinhard (damals Präsident der Gesellschaft für Arzneipflanzenforschung) vom Bundesministerium für Gesundheit in seiner Eigenschaft als Pharmakologe gebeten, als Mitglied einer wissenschaftlichen Delegation vier Wochen durch Indien zu reisen, und sich dort an Ort und Stelle über das Wesen der traditionellen Medizin Indiens – dem Ayurveda – zu informieren und dem Ministerium in einem gemeinsamen Bericht mitzuteilen, was davon zu halten sei.

Wie kam Prof. Ammon dabei an den indischen Weihrauch?

Nachdem die Gruppe offensichtlich einen akzeptablen Bericht an das Ministerium abgegeben hatte, kam wiederum eines Tages die Bitte, sich nach Indien zu begeben, um sich dort näher über Art und Weise der Wirkung und Anwendung von Arzneipflanzen zu informieren. Die indische Regierung, der natürlich klar war, dass sie das System von Ayurveda weiterhin als medizinische Basis für die Versorgung der Bevölkerung braucht, weil sie es, insbesondere aus finanziellen Gründen, nicht einfach durch die westliche Medizin ersetzen konnte, hatte mehrere Forschungsinstitute beauftragt, sich eine Reihe von Arzneipflanzen, die in der Ayurveda-Medizin verwendet werden, vorzunehmen und diese mit wissenschaftlichen Methoden daraufhin zu untersuchen, ob sie denn auch tatsächlich über pharmakologisch nachweisbare Wirkungen verfügten, die ihre Anwendung bei gewissen Erkrankungen rechtfertigen.

Dabei kam Prof. Ammon 1986 auch nach Jammu in Kaschmir an das dortige Regional Research Laboratory, das sich mit eben solchen Fragen beschäftigte.

Regional Research Laboratory Jammu

Dort lernte er den Pharmakologen Dr. G.B. Singh kennen, der ihm mit großem Wortschwall und Enthusiasmus von einer Droge erzählte, die man in Indien unter dem Präparatenamen Sallaki zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen verwendete und von der er und seine Mitarbeiter nachgewiesen hatten, dass dieses Präparat, das man in der ayurvedischen Medizin Salei guggal nannte, in Tierversuchen experimentell erzeugte Entzündungsvorgänge günstig beeinflusste. Es gab darüber auch bereits entsprechende Publikationen dieses Instituts.

Dr. G.B. Singh zeigt die entzündungshemmende Wirkung von Salai guggal anhand von Röntgenbildern bei experimenteller Arthritis der Ratte

Dr. Singh sagte Prof. Ammon jedoch, dass sie keine Kenntnis über die Wirkungsweise hätten. Er vermutete, dass von den Inhaltsstoffen des Salei guggal sogenannte Boswelliasäuren an der Wirkung beteiligt sein könnten. Dr. Singh meinte, dass man in Deutschland doch viel bessere Möglichkeiten habe, etwas über die Wirkstoffe, deren Wirkungen sowie eventuell auch den Wirkungsmechanismus in Erfahrung zu bringen, und übergab Prof. Ammon ein Fläschchen mit einem weißen Pulver, darauf stand “Salei guggal”. Prof. Ammon wollte nicht unhöflich sein und nahm das Fläschchen mit nach Tübingen, wohlwissend, dass es dort in irgendeiner Ecke verstauben würde, da sein Arbeitsgebiet sich ja im Wesentlichen mit Fragen der Zellbiologie der Langerhans’schen Inseln und der Insulinsekretion beschäftigte.

Der Weihrauch und die Leukotriene

Wie der Zufall jedoch manchmal spielt, gewann Prof. Ammon einen außerordentlich fleißigen und tüchtigen neuen Mitarbeiter als wissenschaftlichen Assistenten für seinen Lehrstuhl. Er war Biochemiker, sein Name Dr. Hassan Safayhi. Als er ihn einstellte, las er sich seine Dissertationsarbeit durch und erfuhr, dass er sich sehr wesentlich mit dem Einfluss entzündungshemmender Arzneistoffe auf die Bildung von Entzündungsmediatoren wie z.B. Prostaglandine, Leukotriene usw. beschäftigt hatte.

Dr. Safayhi wurde zunächst in Prof. Ammons Team integriert und seine Aufgabe war es, ebenfalls an zellbiologischen Vorgängen, die zur Sekretion von Insulin führen, mitzuarbeiten. Es ging zunächst um die Rolle des Calziums bei der Sekretion und hier insbesondere um einen Calziumantagonisten. Da erinnerte sich Prof. Ammon, dass in seinem Schrank noch ein kleines Fläschchen mit besagtem weißen Pulver namens Salei guggal stand. Er bat Dr. Safayhi, doch nochmals seine Assays zur Bestimmung von Leukotrienen und Prostaglandinen, die er während seiner Dissertation ja beherrschte, zu installieren und einfach mal zu untersuchen, ob Salei guggal einen Einfluss auf die Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen hätte. Er tat dies und fand zunächst, dass Salei guggal konzentrationsabhängig in neutrophilen peritonealen mononuklearen Leukozyten (PMNL) der Ratte, wenn diese denn mit Calzium stimuliert wurden, dosisabhängig die Leukotriensynthese hemmen konnte, ohne dabei die Prostaglandinsynthese in einem ähnlichen Konzentrationsbereich deutlich zu unterdrücken. Dies ließ aufhorchen. Denn als Pharmakologe war es Prof. Ammon geläufig, dass es unter den entzündungshemmenden Arzneistoffen, die damals zur Verfügung standen, außer dem Cortison keinen gab, der die Bildung oder Wirkungen von Leukotrienen im Entzündungsgeschehen irgendwie beeinflussen konnte. Es war Prof. Ammon damals auch bewusst, dass es eine Reihe, insbesondere chronisch entzündlicher Erkrankungen gab, bei denen man eine vermehrte Aktivität von Leukotrienen mitverantwortlich für die Aufrechterhaltung des Entzündungszustandes machte.

Wie dem auch sei, 1991 erschien eine erste Publikation: Ammon H.P.T. Mack Th., Singh G.B. und Safayhi H. mit dem Titel: “Inhibition of Leukotriene B4 formation in Rat Peritoneal Neutrophils by an ethanolic extract of the gum resin exsudate of Boswellic serrata” in der Zeitschrift Planta Medica. Prof. Ammon wollte nun natürlich wissen, was Salei guggal eigentlich sei und fand in der Literatur, dass es sich dabei um das Harz von Boswellia serrata, dem indischen Weihrauchbaum, handelte. Boswellia serrata gehört zur Familie der Burseraceen, zu der auch die Weihrauchbäume Afrikas zählen- auch wenn es sich dabei um unterschiedliche Spezies handelt. Stimuliert durch diese ersten Ergebnisse fragten sich Prof. Ammon und seine Mitarbeiter, welches denn die Inhaltsstoffe des Harzes seien, das unter dem Namen Boswellia serrata auch noch im Deutschen Arzneibuch Nr. 6 Ergänzungsband (1953) unter Olibanum zusammen mit afrikanischen Weihraucharten zu finden war. Es stelle sich heraus, dass die Hauptinhaltsstoffe Schleim, ätherische Öle und Harzsäuren sind, und dass unter diesen Harzsäuren sich eine spezielle Gruppe sogenannter pentazyklischer Triterpene befindet, zu denen verschieden strukturierte Boswelliasäuren gehören. Was jetzt interessierte, war herauszufinden, welche dieser Substanzen für die gezeigte Wirkung des Extraktes verantwortlich sein könnten. So stürzten sie sich denn auf die Fraktion der pentazyklischen Triterpene und isolierten nach einer alten Vorschrift von Winterstein und Stein aus dem Jahre 1931 eine Fraktion acetylierter Boswelliasäuren. Sie wiederholten nun ihr Experiment und erhielten dieselben Ergebnisse wie mit dem Extrakt, und zwar – wie zu erwarten war – mit sehr viel niedrigeren Konzentrationen. Es stellte sich in diesem Zusammenhang heraus, dass diese Boswelliasäuren offensichtlich keinen Einfluss auf die Synthese von Prostaglandinen hatten, zumindest nicht in einem therapeutisch vertretbaren Bereich. Zur großen Freude veröffentlichte die sehr renommierte amerikanische Zeitschrift “Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics” unter dem Titel “Boswellic acids: novel, specific nonredox inhibitors of 5-lipoxigenase” 1992 diese Ergebnisse.

Immer wieder unter Verwendung von neurophilen Granulozyten konnten Prof. Ammon und Mitarbeiter Strukturanalysen mit verschiedenen Boswelliasäuren durchführen, bei denen sich zeigte, dass zwei besonders wirksam waren, nämlich die Acetyl-11-Keto-β-Boswelliasäure und 11-Keto-β-Boswelliasäure. Andere waren z.T. weniger aktiv und es gab auch solche pentazyklische Triterpene, die keine Wirkung auf die Leukotriensynthese hatten bzw. den vorher genannten Boswelliasäuren sogar entgegengesetzt wirkten. Rückblickend gesehen hatten sie also mit dem Extrakt ein Gemisch, in dem eine ganze Reihe unterschiedlich wirkender Substanzen kombiniert waren, bei dem unter Verwendung ihres Modells aber immer wieder eine Hemmung der Leukotriensynthese herauskam. Letztere entpuppte sich als Folge einer direkten Hemmwirkung auf das Enzym 5-Lipoxigenase in der Arachidonsäurekaskade. Weitere Untersuchungen in den späteren Jahren zeigten dann noch andere Wirkungen, wenn auch bei höheren Konzentrationen als diejenigen, die zur Hemmung de Leukotriensynthese notwendig waren. So fand sich eine Hemmung de Proliferation gei HL60 Tumorzellen sowie bei Gliomazellen. Später wurden von anderen Autoren eben solche Ergebnisse auch bei anderen Tumorzellen erzielt. Das Problem ist jedoch, dass zu dieser Wirkung eine mindestens 10mal höhere Konzentration von Boswelliasäuren notwendig ist als für die Hemmung der Leukotriensynthese. Die Wirkung auf Tumorzellen zeiget sich dadurch, dass neben der Hemmung der Proliferation diese auch zur Apopotose getrieben werden und schließlich auch die Aktivität der Topoisomerasen 1 und 2, die bei der Zellteilung eine Rolle spielen, unterdrückt wurde. Weitere Untersuchungen zu Entzündungsparametern ergaben eine Hemmwirkung auf den Tumornekrosefaktor α, von Interleukin-1 sowie der Sauerstoffradikalbildung und der Elastaseaktivität. Doch diese Wirkungen benötigen höhere Konzentrationen von Boswelliasäuren als sie zur Hemmung de 5-Lipoxigenase notwendig waren.

Erste klinische Studien

Zu der Zeit, als Prof. Ammon und seine Truppe diese Untersuchungen durchführten, gab es bereits eine Reihe von mehr oder weniger guten Pilotstudien aus Indien und Deutschland, die eine Wirksamkeit eines Extraktes aus dem Harz der Boswellia serrata bei chronischer Polyarthritis vermuten ließen.

Die Beobachtung, dass der Exrakt bzw. Boswelliasäuren die 5-Lipoxigenase hemmten und dies in nicht kompetitiver Weise zur Arachidonsäure, veranlasste Prof. Ammon, eine Liste derjenigen chronisch entzündlichen Erkrankungen aufzustellen, bei denen wohl insbesondere eine vermehrte Bildung von Leukotrien für die Aufrechterhaltung der Entzündung verantwortlich gemacht wird.

Es handelt sich dabei in erster Linie um Autoimmunerkrankungen. Man muss wissen, dass die pharmazeutische Industrie zu dieser Zeit intensivst bemüht war, Substanzen zu finden, die speziell die Leukotriensynthese oder deren Wirkungen unterdrücken konnten, dies aber ohne Erfolg, denn alle zunächst als wirksam ekannten Stoffe stellten sich als toxisch heraus. Man hätte jetzt denken können, dass man sich nach den Befunden aus Tübingen auf die Boswelliasäuren stürzen würde – noch zudem chronisch durchgeführte toxikologische Studien in Indien keine Gefährdungshinweise ergaben – aber von wegen. Nichts passierte. So musste also Prof. Ammon selbst tätig werden, um klinische Nachweise für die Hypothesen einer Wirksamkeit bei solchen chronisch entzündlichen Erkrankungen, bei denen eine vermehrte Leukotrienwirkunge eine wichtige Rolle spielt, zu erbringen. So hatte er zunächst einfach die Idee, dass ein Weihrauchextrakt z.B. bei der Colitis ulcerosa wirksam sein müsste. Dies galt es aber zu beweisen. In seinem Umfeld fanden sich jedoch keine medizinischen Kollegen, es bei einschlägigen Patienten einmal mit einem Weihrauchextrakt zu versuchen. Hinter vorgehaltener Hand wurde er wahrscheinlich auch ausgelacht. So suchte Prof. Ammon wieder den Kontakt zu seinem Kollegen in Jammu, Dr. Singh, und frage ihn, ob möglicherweise bei ihm an der Universität zumindest eine Pilotstudie zum Thema Colitis ulcerosa möglich wäre. Er fand dann einen Kollegen, Dr. I. Gupta, seines Zeichens Gastroenterologe, der sich bereit erklärte, sich der Sache anzunehmen. Um es kurz zu machen, es zeigte sich bei seinen Ergebnissen, dass eine 6-wöchige Verabreichung eines alkoholischen Weihrauchextraktes bei 80% der Patienten zur Remission führte. Diese Studie wurde dann 1997 publiziert. Sie hatte leider Mängel, denn die Anzahl der Kontrollen mit Sulfasalazin war nach westlichen Vorstellungen nicht ausreichend. Vorhaltungen an Dr. Gupta riefen bei ihm nur ein mitleidiges Lächeln hervor, nach dem Motto: Herr Ammon, Sie haben leicht reden, aber wir sind hier in Indien und Sulfasalazin ist teuer. Hier kostet eine Tablette eine Mark, das können sich nur reiche Leute leisten. Der Weihrauchextrakt kostet fast gar nichts und deswegen können wir damit viele Patienten behandeln.

Prof. Ammon dachte, dass der Extrakt auch bei Patienten mit Asthma bronchiale wirksam sein müsste, denn hier war bekannt, dass eine vermehrte Leukotrienbildung sowohl den Tonus der Bronchialmuskulatur steigert als auch die Ödem- und Schleimbildung. Wie dem auch sein, wiederum führte Dr. Gupta in Indien eine 6-wöchige Studie an Asthmapatienten durch und fand tatsächlich, dass Atemnot und Anfallshäufigkeit geringer wurden und sich auch die respiratorischen Parameter verbesserten. Diesmal war die Zahl der Kontrollpersonen genau so groß wie die der mit Salei guggal behandelten Gruppe. Er hatte nämlich den Kontrollpersonen Placebo gegeben, was nichts kostet. Bei uns nicht vorstellbar! Zurück nach Deutschland. Offensichtlich hatte sich etwas über die Befunde mit Salei guggal herumgesprochen. Prof. Ammon erhielt eines Tages eine Einladung zu einem Vortrag in der Stoffwechselklinik Bad Mergentheim vor einem Auditorium Colitis ulcerosa und Morbus Crohn kranker Patienten. Es scheint so, als hätte der eine oder andere Patient mit Colitis ulcerosa einfach die vorgetragenen Ergebnisse aus Indien aufgegriffen, sich einen alkoholischen Extrakt aus Boswellia serrata unter dem Namen H 15 (Indien) besorgt und sich selbst damit behandelt. Zu ihrer Überraschung fand sich eine deutliche Besserung ihrer Situation. Diese Patienten waren unter kontinuierlicher Behandlung am Klinikum in Mannheim und zwar an der Ambulanz für Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Kranke, die von dem Oberarzt Dr. H. Gerhardt geleitet wurde.

Sie setzten sich mit Herrn Gerhardt in Verbindung und berichteten ihm über ihre Erfolge. Er glaubte ihnen aber nicht. Das sei Humbug oder Placebo oder was auch immer. Offensichtlich kamen zu dieser Zeit dann mehrere Patienten mit dem H 15 in Kontakt und Herr Gerhardt wurde immer wieder mit Erfolgsmedlungen konfrontiert, so dass er schließlich in seiner Ambulanz selbst Patienten mit dem Präparat H 15 behandelte und, um es wiederum kurz zu machen, wie er Prof. Ammon immer wieder berichtete, mit erstaunlichem Erfolg. Angelbich konnte er bei diesen Patienten einen größeren Teil der Cortisongaben einsparen. In der Zwischenzeit hat sich diese Nachricht wohl in Deutschland herumgesprochen, denn es gibt jetzt eine große Anzahl von Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (für letztere Krankheit hatte Dr. Gerhardt 2001 Daten publiziert), die erfolgreich mit dem Weihrauchprodukt behandelt werden können und, was der Vorteil ist, nicht über Nebenwirkungen klangen mussten, insbesondere nicht über solche, wie sie beim Cortison auftreten, wenn dieses langfristig gegeben wird.

Von der ersten Publikation über die Hemmung der Leukotriensynthese im Jahr 1991 gab es nur ca. 5 wissenschaftliche Veröffentlichungen zu pharmakologischen Wirkungen von Extrakten aus dem Harz von Boswelliaarten. In der Zwischenzeit sind zu diesem Thema über 200 Publikationen, verteilt über die ganze Welt, erschienen.

Zahlreiche Fernseh- und Rundfunkbeiträge sowie andere Medienberichte hatten in der Zwischenzeit für großes Interesse bei einschlägigen Patienten gesorgt. Es fanden sich daher schnell viele Firmen, die erkannten, wie man das Arzneimittelgesetzt umgehen konnte, ohne einen Cent zu investieren. Man deklarierte Weihrauch daher einfach als “Nahrungsergänzungsmittel” (!) und benötigte damit keine kostspielige Zulassung. Die Behörden unternehmen nichts! Auf dem Markt tummeln sich z.Zt. Extrakte aus verschiedenen Weihrauchspezies, kaum auf Wirkstoffgehalt standardisiert, z.T. mit falschen Angaben zum Inhalt. Da es bei uns kein zugelassenes Produkt gibt und die Kassen das Präparat H 15 aus Indien nicht bezahlen, werden von den Patienten in großem Umfang diese nicht geprüften Produkte verwendet. Das in Indien zugelassene Präparat H 15 der Firma Gufic, Bombay, darf jedoch nach Deutschland importiert und auf ärztliches Rezept von den Apotheken abgegeben werden. Der Gehalt an einigen der wirksamsten Inhaltsstoffe bestimmter Boswelliasäuren hat sich dabei als relativ konstant erwiesen. Bei der toxikologischen Prüfung ergaben sich keine Bedenken.

Weihrauch und H15

Parallel und ohne voneinander zu wissen hatte die Fa. Ayurmedica als Forschungs- und Entwicklungsfirma ab 1987 bereits auch schon explorative klinische Untersuchungen in Deutschland nach dem Arzneimittelgesetz (AMG) durchgeführt, um die Wertigkeit des Weihrauchextraktes H15 am kranken Menschen zu eruieren.